Főhősünk Hyakkimaru, aki születésétől fogva az apja által egy átokkal van sújtva, amitől minden szerve és végtagjai nélkül jött a világra. Ám egy ember megtalálta, felnevelte és végtagokat adott neki. Később találkozik Dororo-val aki egy hadiárva, és a testvéreként tiszteli őt. Hyakkimaru mindíg amikor legyőz egy démont, visszaszerez valamit a testéből, amit a démonok elragadtak tőle az átok által…